Resistencia a antibióticos

Las bacterias resistentes a los antibióticos son un gran problema  para la salud pública en todos los Hospitales del mundo. Estas bacterias causan infecciones respiratorias y urinarias que, debido a su capacidad para desarrollar resistencia a los antibióticos más efectivos hasta la fecha, los carbapenémicos*, suponen una constante preocupación entre los facultativos.

(*Los carbapenémicos son un grupo de antibióticos betalactámicos con amplio espectro de actividad bactericida, sumamente resistentes a los enzimas betalactamasas)

Para facilitar la labor de los médicos frente a las enfermedades nosocomiales, se está desarrollando una base de datos que agrupa cerca de 500 bacterias resistentes y que ha sido publicada por el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), Roche Diagnostics y el Complejo Hospitalario Universitario A Coruña-Instituto de Investigación Biomédica A Coruña (INIBIC).

Utilizando una nueva metodología que permite la obtención rápida y a gran escala de genomas bacterianos completos y no solo del cromosoma bacteriano sino incluso de los plásmidos (porciones de DNA independientes del cromosoma bacteriano que participan activamente en la transmisión de resistencias a antibióticos entre las bacterias)

El portal inCREDBle, que es el nombre de esta biblioteca de DNA disponible para consultas, exploración y descargas, recopila las secuencias genómicas de un total de 461 cepas bacterianas resistentes a los antibióticos, recogidas de 41 hospitales situados en 13 regiones diferentes de España.

Estas secuencias genómicas bacterianas son la clave para saber con qué antibióticos se puede combatir con eficacia a cada una de las enterobacterias, sobre todo a las portadoras de los enzimas carbapenemasas, (el grupo de bacterias que desarrolla mayor resistencia a los antibióticos).

 Alioto, Tyler S., et al. ‘Development of a Novel Streamlined Workflow (AACRE) and Database (inCREDBle) for Genomic Analysis of Carbapenem-Resistant Enterobacterales’. Microbial Genomics, 2023.

Serendipia

Se produce un caso de SERENDIPIA cuando se alcanza un descubrimiento importante de manera casual o por un fallo o accidente en la investigación al estar persiguiendo el científico un objetivo diferente.

No es descubrir algo por casualidad o "por chiripa", en ese caso influiría solo la suerte. En los casos de SERENDIPIA tiene una importancia decisiva el genio y la sagacidad del investigador para interpretar lo que ha sucedido accidentalmente y buscar una explicación correcta y razonable.

El caso de SERENDIPIA más conocido es el del descubrimiento de la penicilina. Alexander Fleming estaba trabajando con unos cultivos bacterianos y al llegar un día a su laboratorio, observó que algunos de sus cultivos se habían contaminado por un hongo, por lo que ya no servían para sus investigaciones.  Muchos científicos habrían cogido esos cultivos y los hubieran desechado inmediatamente, pero Fleming no lo hizo y los observó con detenimiento, comprobando que alrededor del hongo contaminador no crecían las bacterias, se había formado un halo de inhibición alrededor del hongo, por lo que Fleming pensó que el hongo producía algún compuesto químico que impedía el crecimiento bacteriano. Por SERENDIPIA se había alcanzado uno de los descubrimientos que más vidas humanas ha salvado: los antibióticos.

Parece que también es un caso de SERENDIPIA un descubrimiento más reciente: Hace unos años un equipo de investigación del Centro de I+D de la farmacéutica GSF de Tres Cantos en Madrid que se dedicaba al estudio de fármacos para combatir la malaria, trabajaban con unas colonias de mosquitos Anopheles transmisores de la enfermedad, pero algo falló y en alguna de esas colonias el protozoo Plasmodium falciparum no se desarrollaba en el interior del mosquito, eso suponía que esas colonias ya no servían para continuar las investigaciones. En vez de desechar el material  se decidió conservar esas colonias congelándolas, por si más tarde pudieran ser de utilidad. Transcurrido el tiempo se descongelaron y se pudo comprobar que en esas colonias aparecía una bacteria Delftia tsuruhatensis CT1, que en el futuro puede resultar un arma fundamental en la lucha contra esta peligrosa enfermedad ya que más tarde pudo comprobarse que esta bacteria reducía en un 80% la capacidad infectiva del protozoo en los mosquitos.

Este caso se está utilizando también en Medellin (Colombia) con el apoyo de la Fundación Bill y Melinda Gates en una granja de mosquitos que son infectados por una bacteria del género Wolbachia que parece que es capaz de evitar en un 77% la incidencia de una enfermedad muy parecida: el Dengue.

Epigenética

Cada uno de nosotros se ha formado a partir de una sola célula diploide con 46 cromosomas (la célula huevo o cigoto ) que se formó al unirse un espermatozoide de nuestro padre haploide (23 cromosomas) con un ovulo de nuestra madre también haploide (23 cromosomas).

Es decir cada uno de nosotros hemos recibido 23 cromosomas de nuestra madre y 23 cromosomas de nuestro padre. Esos 46 cromosomas del cigoto (formados por DNA y proteínas básicas o histonas) contienen toda nuestra información genética.

Durante el desarrollo embrionario, el cigoto se dividirá en dos células y cada una de ellas en otras dos y así sucesivamente. Al final del desarrollo en un hombre adulto se habrán formado a partir de aquella única célula huevo de 25 a 36 billones de células y en principio todas ellas contendrán 46 cromosomas que serán copias idénticas de los 46 cromosomas del cigoto y por tanto serán portadoras de la misma información genética en los genes de su DNA.

En el DNA de los cromosomas están situados nuestros genes, que son capaces de formar proteínas que intervendrán en diversos procesos necesarios para el correcto funcionamiento de nuestro organismo y aunque hasta hace poco se pensaba que el DNA era el único responsable de esa expresión genética, en las últimas décadas se está comprobando la importancia de la EPIGENÉTICA en esa transmisión.

Pero ¿en qué consiste la EPIGENÉTICA?

La actividad de un gen puede variar, sin que cambie la secuencia de las bases de su DNA, si recibe señales externas procedentes de marcadores químicos (modificadores epigenéticos) que influyen en la activación o inactivación de ese gen, por lo que la expresión genética resultaría afectada.

Entre los modificadores epigenéticos más frecuentes tenemos los grupos metilo que provocan la metilación del DNA, uniéndose a las bases nitrogenadas del gen y provocando el bloqueo de su actividad. (los genes desmetilados por el contrario se expresan con normalidad).

Las histonas son proteínas que intervienen en la organización y empaquetamiento del DNA en la cromatina que constituye los cromosomas. Otro de los modificadores epigenéticos es la acetilación de las histonas que relaja la estructura de la cromatina facilitando la activación de los genes al permitir el acceso más fácil de los factores de transcripción (los genes cuyas histonas están desacetiladas tienen más dificultades en su expresión al estar más condensada su cromatina.

Existen otros modificadores químicos que también pueden actuar sobre las histonas, como la fosforilación (unión de grupos fosfato), metilación (unión de grupos metilo) o la ubiquitización (unión de una pequeña proteína denominada ubiquitina), que pueden influir en la expresión de un gen en determinadas circunstancias.

BIRD y la epigenética

Sir Adrian Peter Bird (1947) genetista británico que, tras un estudio de pregrado en la Universidad de Sussex, se doctoró en Bioquímica en la Universidad de Edimburgo en el año 1972. Después de realizar investigaciones postdoctorales en la Universidad de Yale /Estados Unidos) y Zúrich (Suiza), regresó a la Universidad de Edimburgo, trabajando durante 11 años en la Unidad  del Genoma de los Mamíferos MRC, más tarde trabajó en el Instituto de Investigación de Patología Molecular en Viena. En el año 1990 fue nombrado catedrático de Genética en la Universidad de Edimburgo, donde continuó con su labor investigadora. Bird participó en la creación del Centro de Biología Molecular del Wellcome Trust de esa Universidad, del que fue Director durante 12 años. Sus investigaciones se han centrado en el mapeo del estado de metilación de dinucleótidos de las islas CpG, que fueron identificadas por él, y son regiones genómicas cortas que presentan numerosos dinucleótidos CpG normalmente no metiladas, cercanas al promotor de un gen y su papel en el desarrollo de ciertas enfermedades como el sindrome de Rett. También estudió el factor de unión MeCP2 que interviene en la unión.

El grupo de Bird descubrió que la proteína MeCP2 se une a los sitios CpG metilados causando el síndrome de Rett, un trastorno del espectro autista en humanos. En el año 2007 Bird y su grupo publicaron en la revista Science un experimento en el que se conseguía revertir en ratones el síndrome de Rett mediante la reintroducción de un gen MeCP2 funcional, lo que abre la posibilidad de que en el futuro se pueda desarrollar un tratamiento de este síndrome en humanos.

El síndrome de Rett

El síndrome de Rett, descubierto en 1966 por el pediatra austriaco Andreas Rett, es un trastorno neurológico de origen genético muy poco frecuente en el que se altera el desarrollo cerebral en edades tempranas. El síndrome de Rett afecta principalmente a las niñas, es un trastorno ligado al cromosoma X (los niños con síndrome de Rett son menos viables y mueren antes de nacer o en los primeros años de vida).

Las niñas con síndrome de Rett se desarrollan con normalidad en los primeros seis meses hasta que, en un momento dado, entre los 12 y los 18 meses, presentan microcefalia y comienzan a perder las habilidades adquiridas: gatear, usar las manos, caminar, etc. con el paso del tiempo presentan deficiencias en la coordinación, comunicación (pierden el habla) y el control de los movimientos voluntarios. Posteriormente pueden aparecer otros síntomas como problemas respiratorios, crisis de irritabilidad y llanto sin motivo aparente. convulsiones y alteraciones del latido cardiaco etc. Las afectadas por este síndrome pueden llegar a la edad adulta.

En el año 1999 la investigadora Ruthie Amir de la Universidad de Baylor (Houston) descubrió el gen  de la proteína MeCP2 (methil CpG binding protein 2) una proteína formada por 486 aminoácidos, de importancia estratégica en el desarrollo de este síndrome.

Esta enfermedad rara está relacionada con la epigenética ya que se origina al unirse la proteína MeCP2 en las islas CpG metiladas cercanas al promotor, lo que desactiva la producción de proteínas por parte del gen correspondiente.