Prusiner estudió pacientes con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y llegó a la conclusión que el agente que provoca dicho trastorno no es un virus como se pensaba hasta entonces, sino una simple proteína, carente de material genético, conocida como prión. Un prión era el agente responsable del scrapie de las ovejas, del Kuru, de la enfermedad de las vacas locas y de su equivalente humano la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Aunque los científicos de la época no creyeron en sus investigaciones, al no reconocer que una simple proteína pudiera ser un agente con capacidad infectiva, el tiempo le dio la razón y más tarde se reconoció la importancia de sus descubrimientos, por lo que fue galardonado con el Premio Wolf de Medicina en 1965, con el premio Potamkin de la Academia Estadounidense de Neurología en 1991, con el premio Albert Lasker de investigación médica en 1994 y con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1997 por la extraordinaria importancia del descubrimiento de los priones.
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